癌细胞为什么会“远足”？一切要从癌症如何发生讲起。

想象我们的身体是一座大花园，每一颗细胞就像是生长在其中的一株植物。在正常情况下，所有植株按照规律成长，花园生机盎然、井然有序。但某天，一些植株突然疯狂生长，并逐渐向外蔓延……这些异常的“植株”就是癌细胞，这个过程对应着癌细胞异常增殖和扩散，形成的肿块称为肿瘤。更疯狂的是，如果无法阻止这个过程，这些植株还会脱离原来的生长地点，侵袭花园里的其他空间，并在新的位置重新扎根。这个过程即癌细胞的“远足”，也就是肿瘤转移。

事实上，癌症的早晚期之分，正与肿瘤转移的程度密切相关。早期，指的是癌细胞仍然在原来的位置，一般通过手术切除肿瘤，病人就能痊愈；而到了晚期，癌细胞已转移到淋巴结及其他器官，甚至扩散到全身，就是晚期中最为严重的情形。因此，肿瘤转移是癌症治疗中的焦点问题。

邹贻龙和王曦团队选定以卵巢癌为例，来探寻肿瘤转移的过程。临床数据显示，70%以上的患者在被诊断为卵巢癌时，癌细胞已经发生了多位点转移——显然，这是一个转移易发生、转移速度快、传播脏器范围广的癌种。更令人头疼的是，该癌种的远端侵袭至少存在三种不同的转移路径：腹水转移（通过腹腔液体传播）、血运转移（通过血液传播）和淋巴转移（通过淋巴系统传播）（图2）。

图2. 临床上卵巢癌患者中肿瘤实现远端转移的三种主要扩散路径。

正是因为转移方式“多管齐下”，卵巢癌的有效治疗相当棘手，病情也极易反复。目前针对卵巢癌转移的研究大部分聚焦于腹腔内部的转移，对于那些真正的“远行”至腹腔外重要脏器的转移，比如肺转移，相关成果少之又少。

关注西湖的读者或许曾在我们的微信公众号上读过一则新闻：因肿瘤代谢与细胞死亡机制的研究，西湖大学邹贻龙入选《麻省理工科技评论》“35岁以下35人”2022年中国榜单。（阅读原文：比35岁更重要的是 ______？）

邹贻龙，2005-2009年就读于清华大学生命科学与技术系，2016年获得美国纪念斯隆凯特琳癌症中心癌症生物学博士学位，之后在波士顿博德研究所以及哈佛大学化学生物学系从事博士后研究，2020年加入西湖，担任功能脂质组学与代谢调控实验室负责人。

全世界关注癌症的学者很多，但邹贻龙的“赛道”很独特，他聚焦于肿瘤和脂类的关系，探寻在肿瘤发生、发展过程中，作为细胞基本组成成分的脂类，在扮演怎样的角色。

脂类是细胞最基本的组成成分，也是界定生命体与非生命体的最关键因素之一。人体内的脂类有逾万种，我们耳熟能详的脂肪酸、甘油三酯、胆固醇都是其中的重要分子。它们在生物体中扮演着多种重要角色，包括能量储存、细胞膜的构成、代谢调节等等。

这一次的突破之旅，邹贻龙团队就从他们最熟悉的“面孔”脂类入手。他们想知道，在卵巢癌细胞转移过程中，这些细胞中的脂类在“干什么”？脂类代谢中的哪些步骤是癌细胞要完成“远足”必不可少的？

王曦，本科毕业于清华大学，博士毕业于康奈尔大学，2021年加入西湖，担任西湖基因组学与生物信息学核心实验室负责人，在肿瘤基因组学与生物信息学大数据方面有着深厚的经验和研究基础。

邹贻龙课题组决定先通过大数据，找出那些“特别擅长远足”（即高转移能力）的癌细胞的弱点。通过与王曦团队合作，他们发现，肿瘤细胞的转移能力可能与多种化合物的敏感性相关。一些化合物的存在会不利于癌细胞生存，而其中的“佼佼者”，恰好与细胞铁死亡过程有关。

铁死亡也是邹贻龙实验室重点关注的现象之一，它指向一种由高度不饱和磷脂的过氧化修饰的过量聚集引起的细胞应激性死亡途径。简单说，就是脂质过度氧化，像我们生活里使用的铁制品生锈了，而细胞的“铁锈”更可怕之处在于其会在生物膜上快速传播，当这种被氧化破坏的脂质达到致死水平，就会引发细胞不可逆死亡。

团队发现，GPX4蛋白与SLC7A11蛋白，原本能够保护细胞免受铁死亡侵扰，但如果加入GPX4蛋白的抑制剂ML210、RSL3、ML162，或SLC7A11蛋白的抑制剂Erastin，这两个蛋白就无法再发挥对细胞的“保护”作用。

从卵巢癌患者体内分离的原代细胞（即从人体中直接分离并在体外培养的细胞，保留了在患者体内原始的基因状态）证实了这一点。那些使细胞更容易出现铁死亡的化合物，却也能让癌细胞“瑟瑟发抖”不敢“出走”。

对转移癌细胞脂质成分的分析，也从另一个角度验证了这一结论（近年来质谱技术的突飞猛进首次让大规模分析细胞脂质成为可能）。脂质组学分析清晰揭示了擅长“远足”癌细胞的特点：它们含有更高水平的多不饱和脂质。我们可以理解为，癌细胞需要更强的能量动力才能跑更远，就像人储存的脂肪到需要的时候可以分解产生能量。而这类脂质恰恰也是铁死亡得以发生的主要底物，它们在为癌细胞提供能量的同时，也导致这些细胞更容易发生铁死亡。

“成也萧何，败也萧何”。这意味着，肿瘤细胞的脂质组成可能具有直接调控其转移的能力，从理论上提供了一种靶向诱导癌细胞死亡的新思路（图3）。

图3. (A)散点图展示了按谱系分组的MetMap癌症细胞系转移能力与CTRPv2化合物敏感性之间的相关性。(B) 散点图展示了来自配对的卵巢癌患者原发瘤，腹水，大网膜转移瘤来源的原代细胞对RSL-3化合物的IC50值。(C) 堆叠条形图展示了原代肿瘤细胞脂质组学分析中各脂质类别内特异性脂质的相对强度。脂质按照脂肪酰侧链中的最大不饱和度进行分组。