多肽是一种由两个或以上氨基酸组成的生物活性物质，两个氨基酸连接成为二肽，三个氨基酸为三肽……简单理解，多肽是一种介于氨基酸和蛋白质之间的存在。人的生长发育、免疫调节、新陈代谢都与之息息相关。我们耳熟能详的“胰岛素”，就是人类最早使用的多肽类药物。王怀民实验室，即以多肽为基础，开发设计各种新型的生物功能材料。

而自组装多肽，顾名思义，就像有生命的乐高积木，能够自行完成组装。事实上，自组装是生命体中普遍存在的现象，正如细胞膜的形成、蛋白质的折叠。他们本质都是通过分子间的非共价作用（氢键、疏水、静电作用等），形成聚合体的过程。

多肽在自组装后形成的常见结构，包括纳米纤维、囊泡或纳米管等

这样的特性，让科学家设计不同形态、不同功能的多肽分子成为可能。以治疗疾病为例：就像是向人体精准空投弹药，正常组织中，他们只是平平无奇的氨基酸链条，而到了特定的区域，它们被大量激活，并组装成为能够杀敌的武器。精准制导不误伤无辜细胞，也就不易引起毒副作用。

对了，多肽的自组装往往还都是可逆的：完成使命后，多肽能分解代谢，回归无生物毒性的天然氨基酸，事了拂衣去。

对王怀民实验室而言，多肽是一个泛用性极强的工具，实验室利用它探索癌症、肺纤维化、糖尿病并发症等各种疾病治疗，以及调控细胞行为、监测重要生命活动……

此间种种，都是人类在自然的基础之上，摆弄分子积木。就像用乐高，搭建一个人类不曾见过的城堡。

但是要从大自然的手中接过多肽设计的权杖，并非易事。和蛋白质一样，人类想要了解“多肽宇宙”的全貌都是一件难事。

前文提到，多肽由数个氨基酸构成。世界上共有20种天然氨基酸，以不同方式排列组合后，四肽共有16万种可能，五肽有320万种可能。

此次实验室研究的八肽呢？200亿种。

假设地球上存在一名苦哈哈的博士，他不知疲倦地平均每周合成并验证一条八肽，每次合成的结果还都不重复。那么他从四亿年前的泥盆纪开始工作，到现在差不多合完了。

过去数十年，人们对自组装多肽的发现，主要依靠实验。科学家也积累了一些经验，但“手搓”更多还是依赖试错。像是盲人摸象，难言实现系统性的“设计优化”。

近年来，科学家开始用AlphaFold预测蛋白质三维结构，也用深度学习算法预测多肽。但王怀民介绍，现有AI模型还无法对多肽的自组装行为和功能进行精准预测。换句话说，科学家能预测出一列多肽的形状，但至于功能？还得回到实验室做更多验证。

所以实现对自组装功能多肽（self-assembling functional peptides, SAFP）的精准预测，成为了这项课题的核心。

其实在2020年，王怀民就已经产生了这一研究想法，但苦于人手不足，一直未能落地。彼时他刚从美国布兰迪斯大学化学系加盟西湖大学。

时间来到2022年，此时实验室在多肽自组装领域已经有了一定积累：徐腾焱博士等进行的自组装多肽的设计和预测工作开始投稿，博士生周子傲等做的抗菌研究工作也取得良好的实验结果。在既有基础之上，刘华杨入组，开始了自组装多肽抗菌能力的预测研究。

刘华杨此前有抗菌分子组装的研究经验，同时也对人工智能充满兴趣。他一边合成并验证自组装多肽，一边通过深度学习算法，试图教会AI人体的秘密。但随着研究进行，他们发现AI并不能完全实现自己想要的预测能力。“当时研究已经初步有了苗头，感觉可以深入挖掘一下。王老师跟黄晶老师一商量，觉得这个模型还可以再做进一步的提升。”

走在路上，遇到其他科研工作者，然后展开一番交叉领域的讨论，这是西湖大学校园常常发生的故事。西湖大学云栖校区的道路，当时见证了王怀民与生命科学学院黄晶教授、工学院李文彬教授等，就多肽展开的多番讨论。

2022年12月，黄晶课题组宋子林博士加入这项研究。那个月，ChatGPT横空出世，连普通人都能感受到AI袭来的风压。

两个课题组讨论并重新梳理了AI模型及具体策略，最终使用迁移学习的方式来训练AI：首先利用公开的天然氨基酸抗菌肽数据库，预训练模型，而后将此前合成的400多条自组装多肽，作为小样本信息迁移到公开数据库中。为了进一步增加样本的复杂性，在合成时刘华杨还在20种天然氨基酸基础上，添加了11种非天然氨基酸。

“公开数据集的体量是六七万条，相比之下，我们标注的数据大约只有千分之五。如果不做迁移学习，我们的数据一旦混进去，自组装功能肽的数据分布信息会被大量的公开数据稀释掉。”刘华杨解释道。

在数据准备、架构设计和模型训练各环节上的精益求精，获得了最终的迁移学习预测模型，实验团队将模型命名为TransSAFP。

实验证明，TransSAFP的自组装多肽功能预测准确率高达86%。而后，团队让TransSAFP把200亿条八肽序列全库筛了一遍，花费四天时间。还记得那个花了四亿年合成八肽的“博士”吗？从这个角度说，AI帮助科学家的研究效率提高了百亿倍。

TransSAFP筛选的自组装抗菌多肽相比已知抗菌肽具有较低相似度

更值得一提的是，AI筛完全库后发现，此次预测结果与已知自组装抗菌肽的序列相似度低于0.3。

0.3的含义这里不做过多的解释。简单理解，AI输出的这批具有抗菌能力的自组装多肽，几乎都是全新的，或者说，人类未曾发现过它们——这正是预测的意义。

研究团队还进一步，从中选择了体外效果最好的一条多肽，验证其在肠道感染小鼠模型上的表现。实验显示，这条新多肽治疗效果与抗生素类似；同时，因为是机械力破坏细菌膜，还不会像抗生素那样让细菌产生耐药性。

借助AI，人类对多肽的结构预测能力，以及研究效率都得到了极大提升。研究者拥有了一个能够俯瞰多肽的“上帝视角”。

回到文章最初提到的“胰岛素”，这是人类第一次使用多肽类药物，始于1922年。时隔97年之后，一款糖尿病及肥胖症的口服类多肽药物——司美格鲁肽获批上市。研发人员对这条由31个氨基酸组成的多肽的关键部位进行了修饰，让其可以在体内组装成为纳米结构，从而大大延长了药物在体内的降解周期。2023年，司美格鲁肽全球卖了超过200亿美元。

随着AI的到来，多肽的研究范式正在发生变更，未来更多的“司美格鲁肽”，或许将从TransSAFP这类AI模型中诞生。

TransSAFP模型结构

王怀民表示，此次研究呈现的抗菌性多肽，只是实验团队提供的一个预测范例。未来科研人员若想要设计其他的功能多肽，例如抗击癌症或是其他疾病，只需要准备相应功能的小样本数据集，AI即可进行个性化的“定制”，“指哪打哪”。甚至于在医学之外，定制化的多肽也能在化学催化等基础科研领域拥有广泛应用前景。

这有点像是在过去，信息星星点点散落于互联网各处，直到ChatGPT和DeepSeek等AI助手出现，人们开始摆脱以往费尽心力的搜索和验证，于是，我们的生活习惯就此改变。

科学就是这样一个步步向上的过程。这篇成果之外，王怀民实验室正在基于自组装多肽做更多探索，并希望能够做到个性化的免疫治疗——分析患者的基因特征，AI可以创造更多的自组装肽，实现真正意义上的精准医疗，“我们正在教会AI感知人体、理解生命。”