亲芳香环π酸催化的SNAr反应 (图:Acc. Chem. Res.) 

芳香亲核取代反应（S_NAr）作为修饰芳香化合物的主要化学手段之一，在药物和材料化学领域应用广泛。然而，经典S_NAr反应只适用于高度缺电子的芳香化合物。为解决S_NAr反应的底物局限性问题，化学家们探索了包括协同机理在内的不同策略，在取得显著进展的同时仍然面临底物范围局限等重要挑战。

自上世纪50年代起，化学家们对过渡金属与芳香环η⁶配位的配合物反应性研究已取得了丰富的成果。代表性的应用案例之一是亲电性过渡金属（[Cr(CO)₃]、[Mn(CO)₃]⁺、[CpRu]⁺等）形成的η⁶配合物可参与S_NAr反应，克服了传统反应局限于缺电性芳基卤代物的弊端。上述化学提供了活化芳香化合物的有效策略，但是需要预先制备配合物，并且在取代反应结束后使用额外的操作步骤来解离释放目标产物。因此，该策略在引入冗余操作负担的同时也消耗了大量的过渡金属及其配体，无法满足人们对经济性的追求以及绿色合成的理念。

石航课题组致力于过渡金属π配位活化芳香环的研究领域，通过发展钌(II)和Rh(III)催化剂选择性地与芳香化合物形成“瞬态”π配合物，实现了难以发生的取代类型转化以及催化循环。在前人对稳定配合物的研究工作中，过渡金属及其配体被看作配合物的一个组成部分；而在催化反应中，过渡金属及其配体作为催化剂起到π酸作用来选择性增强芳香环的亲电性，即“亲芳香环π酸”。近日，课题组整理了相关研究工作，发表综述文章于Accounts of Chemical Research（DOI: 10.1021/acs.accounts.4c00327）。

在综述中，石航课题组系统性地总结了亲芳香环π酸（钌和铑）催化S_NAr反应的成功案例，详细介绍了反应设计思路、催化剂的开发方法以及反应的发现过程。

代表性工作一：针对钌催化剂存在芳香环交换困难的问题，课题组开发了一种介稳型（hemilabile）P,O-双齿配体，实现了Ru(II)催化电中性和富电子芳基氟代物的S_NAr胺化反应。配体的设计思路是：弱配位的氧醚结构可以促进取代产物苯胺从金属中心上解离，同时由于侧链具有柔性并且醚配位能力弱而降低了对反应底物氟苯与钌配位时的干扰。实验表明该hemilabile配体可以显著提高催化效率，无需使用过量氟苯即可进行胺化，将高健能的碳氟键转化为碳氮键。

代表性工作二：利用[Cp*Rh(III)]²⁺催化剂强吸电子活化能力，课题组实现了在无碱条件下氟苯与水（醇）的羟基化（烷氧基化）反应。在机理探索过程中，分离得到了S_NAr甲氧基化反应的可能中间体η⁵配合物，为长久以来关于η⁶配合物参与取代反应的机理假设提供了证据。

代表性工作三：课题组将催化反应体系拓展至活性更低的芳基氯代物、溴代物，实现了弱亲核试剂六氟异丙醇参与的S_NAr反应。该方法可制备六氟异丙氧基芳基醚，而传统的钯或铜催化的交叉偶联难以实现该类型碳氧键的偶联。鉴于在芳基醚上引入多氟取代基可提升分子的脂溶性以及代谢稳定性，预计在药物开发中具有应用前景。

代表性工作四：廉价易得的酚类化合物具有高度亲核性，通常需要当量的活化试剂将苯酚转化为亲电性物种，从而参与S_NAr反应。基于[Cp*Rh(III)]²⁺对苯酚的π配位吸电子活化，作者发展了苯酚极性反转的催化策略。该策略无需当量的活化试剂，在非氧化还原条件下实现了苯酚与胺的脱水缩合胺化反应。催化反应官能团兼容性广，对于一级、二级胺均可适用，有望应用于复杂分子的后期修饰。

代表性工作五：课题组发展了η⁵-phenoxo配位的钌(II)催化剂，实现了钌催化苯酚与胺的脱水缩合胺化反应。[Cp*Ru(II)]⁺吸电子能力弱于[Cp*Rh(III)]²⁺，但钌作为更为丰产的金属而具有应用优势。实验表明η⁵-phenoxo在苯酚胺化的取代过程和芳环交换过程中均起到了重要作用，优于η⁵-Cp类型配体。考虑到phenoxo作为类Cp配体在催化反应中的应用一直未得到重视，本研究有望引起人们对于phenoxo配体的兴趣，为新催化反应的探索提供帮助。

综上所述，石航课题组基于过渡金属π配位活化策略，开发了一系列亲芳香环π酸催化的烷基卤代物和苯酚的S_NAr反应。文章总结部分指出了领域内现存的挑战，期望通过催化剂的开发和π配位活化机制的研究而推动亲芳香环π酸应用的发展。文章第一作者为课题组2024年毕业的陈凯博士。

石航课题组主页：https://hangshi.lab.westlake.edu.cn