天然产物是药物等诸多功能分子的重要来源。近年来，基因组导向的代谢组分析，即代谢基因组学，日渐成为挖掘微生物天然产物的有效手段。从基因序列中，我们可以直接“读出”微生物编码的天然产物合成基因簇。然而，如何在微生物代谢组中找到基因组所预测的产物，是如今天然产物发现的关键问题。对于肽类、糖苷类等有清晰质谱裂解规律的天然产物，代谢基因组学策略已经展示出良好的应用。但对于生物活性良好的模块型聚酮类产物（如红霉素、雷帕霉素等），将代谢产物和基因簇直接关联具有挑战性，其中一大瓶颈在于我们对其质谱行为，即质谱裂解规律的理解颇为有限。

对此，作者开发了一种基于负离子质量亏损过滤（NegMDF）的代谢基因组学方法，用于模块型聚酮产物的快速筛选（图1）。质量亏损是指分子的精确质量和名义质量之间的差值。如果以分子的名义质量为x轴、质量亏损为y轴，则代谢组中所有离子可以展示于一个平面坐标系中。而一个聚酮基因簇所编码的化合物离子，往往集中于坐标系的一个有限区域内。基于生物信息学分析，我们可以预测出目标基因簇相应产物所在的大致范围，即质量亏损过滤窗口（MDF window）。采用该窗口对代谢组数据进行筛选，可将目标产物的候选离子数量从数百个减小至数十个，达到可人为分析的水平。

图1. 质谱导向的模块I型聚酮天然产物发现策略。（a）经典的代谢组学方法；（b）本研究发展的NegMDF代谢基因组学方法

候选离子结构